耶鲁大学蛋白降解先驱开创全新抗癌模式，有望解决精准疗法多项挑战
▎药明康德内容团队编辑
在癌症治疗领域，如何在杀死肿瘤细胞同时，不伤及健康细胞是精准疗法时代药物开发面对的重要挑战。通过靶向肿瘤细胞表达的独特靶点蛋白，抗体偶联药物（ADC）能够精准地将杀死肿瘤细胞的有效载荷递送到肿瘤细胞中，在杀伤肿瘤细胞的同时避免伤及健康细胞，然而它只能用于靶向细胞表面的抗原。近日，耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授的研究团队发表最新研究，开发出称为调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）的创新小分子治疗模式。研究人员指出，这一治疗不但可以基于肿瘤细胞高度表达的细胞内靶点，选择性地杀死肿瘤细胞，而且有望解决肿瘤耐药性问题。
Craig M. Crews教授是靶向蛋白降解领域的先驱。2001年，他和合作伙伴发表了具有里程碑意义的论文，设计了能够将目标蛋白“拉”到E3泛素连接酶附近的人造分子（PROTAC）。这一研究促进了靶向蛋白降解领域的发展。2013年，Crews教授创办了名为Arvinas的公司，加速推进这一技术的科学转化。该公司开发的靶向雄激素受体和雌激素受体的蛋白降解剂已经获得临床试验的验证。
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Crews教授团队开发的RIPTAC分子的一端可以与肿瘤细胞中高度表达的蛋白相结合，而另一端与细胞内和细胞生存紧密相关的蛋白结合。它们构成的三元复合体会抑制维持细胞生存蛋白的功能，从而导致肿瘤细胞的死亡。而健康细胞因为蛋白表达水平不高，而不会被RIPTAC分子杀死。
▲RIPTAC分子的作用机制（图片来源：参考资料[1]）
在这项概念验证研究中，研究人员在细胞系中人工高度表达了名为HaloTag-FKBP的重组蛋白，然后科学家们设计了一系列双功能分子，它们的一端可以和HaloTag-FKBP结合，另一端可以与不同维持细胞生存的细胞内蛋白结合，包括BET，PLK1，CDK等等。
▲不同类型的RIPTAC分子的分子结构（图片来源：参考资料[1]）
实验结果显示，这些分子在高度表达HaloTag-FKBP蛋白的细胞系中表现出抑制细胞增殖的作用，而且这一抑制细胞增殖的作用与HaloTag-FKBP蛋白/RIPTAC分子/维持细胞生存的蛋白构成的三元复合体在细胞内的积累相关。研究结果为RIPTAC分子选择性杀伤肿瘤细胞的作用机制提供了概念验证。
研究人员指出，RIPTAC分子与传统靶向疗法的区别在于它不需要抑制靶点蛋白的活性，只需要肿瘤细胞表达的蛋白水平显著高于健康细胞，就可能发现有效的治疗窗口。这一作用机制与ADC非常相似，而RIPTAC分子的优势在于可以靶向细胞内蛋白，从而大幅度扩展了可以靶向的靶点范围。
此外，传统的靶向疗法抑制肿瘤细胞赖以生存的信号通路后，肿瘤细胞会通过激活其它信号通路来产生耐药性。比如接受KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌和结直肠癌患者中会出现MET扩增和NRAS突变等耐药性变异。而RIPTAC分子并不依赖抑制靶点蛋白的信号传导来产生抗癌作用，因此即便肿瘤出现替代信号通路的突变，靶向KRAS G12C的RIPTAC分子仍然可以产生抗癌效果，从而大幅度减少了耐药性产生的潜在机制。
近年来，通过将两种不同蛋白拉近到一起的诱导接近策略迅速获得科学转化，为攻克不可成药靶点方面带来了新希望。多款以PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法进入临床开发阶段。利用去泛素化酶，稳定靶标蛋白的成药策略已经催生了Vicinitas Therapeutics等新锐公司。去年，Photys Therapeutics公司获得7500万美元A轮融资，致力于基于诱导磷酸化的嵌合小分子（PHICS）技术开发新型精准疗法。Crews教授团队的这项研究也得到了初创公司Halda Therapeutics的支持。期待这些创新技术早日转化成为新兴疗法，攻克更多不可成药靶点，造福广大患者。
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